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(無題) 削除/引用 No.6809-14 - 2018/04/04 (水) 12:16:06 - BB >PPさん EBV由来のNK lymphomaって言うのはままあるものなんですね。殺されにくい細胞ががんになると悪性度が高かったりすると面白いですよね。対策もとれそうです。 CAR T細胞の免疫原性については細胞外ドメインに対して抗体産生を介した現象の話をしてることがほとんどなようです。scFvをhumanizedするといいとかなんとか。細胞内の抗原に関してはMHCIを介したCTLによる障害でしょうから、Granzyme耐性のCD8ならどれほどまで免疫原性を気にする必要があるのかなと考えました。僕の予想だと、crispr/cas9の免疫原性が話題になったので派生して敏感になってるのではという気がしますので、キチンと示せるとこれは面白いトピックだなと。 Tregについてgzbノックアウトマウスの解析は移植の実験でざっくりと示してる論文がありました。具体的どういった状況でどの細胞を殺すことが機能しているかは想像の域を出ないといったところです。我々の系はヒトなので、ヒトの系で上手く詰められないか考え中です。 APCに関してはクロスプレゼンテーションを想定しています。TregだとclassIIを介したAPCの障害もあるのかも知れませんが、やはりPI9の発現に帰着するのかもしれません。

(無題) 削除/引用 No.6809-13 - 2018/04/04 (水) 11:14:50 - PP EBV感染に関連したNK細胞系のリンパ腫瘍はまあまああるので、もしNK細胞がperforinやgranzymeに対して耐性ならば、NKリンパ腫の免疫療法では考慮されるべきかもしれません。 CARTが効くという事は、CARの免疫原性は臨床的に問題にならないという事？　そのメカニズムが、CTLがperforinやgranzymeに対して耐性であるため、CD8+ CARTはCARに対する免疫反応による除去を免れる、という事なら面白いですね。 Treg特異的granzymeノックアウトの表現形を見れば、マウスでのTreg由来granzymeの機能はある程度分かりそうですが、ヒトではどうなんでしょう？ CTLはclass I 拘束なので、class II を介してCD4+ T細胞に抗原提示するAPCを直接障害する事はなさそうな気がします。

(無題) 削除/引用 No.6809-12 - 2018/04/04 (水) 09:49:07 - BB >YYさん 僕の調べた限りではヒトのTregでもGZBの発現があるという論文がいくつかあります。刺激特異的に発現が上がるということや、半分以下のpopulation しか発現していないようですので、どうなんでしょうね？専門家の間では「そういうのもいる」という見解になっていてもおかしくないと思います。あと、ヒトのTregはstabilityがマウスに比べて良くないようですし、ひょっとしたら細胞の取り扱いの問題として考えられている可能性も十分あると思います。僕は専門家ではないので、明確な答えになってなくて申し訳ないですが… https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5690280/#!po=14.2308

(無題) 削除/引用 No.6809-11 - 2018/04/04 (水) 08:51:54 - YY TregがGranzyme Bを出しているのはマウスだけでヒトでは当てはまらなかっはず。 ところで、昔はTregによるメカニズムに関する報告が乱立状態だったけど、今はどのような感じでまとめられているの？単に「いろいろある」のまま？

(無題) 削除/引用 No.6809-10 - 2018/04/04 (水) 04:14:54 - BB >PPさん 詳細にありがとうございます。LFA1などの接着因子が顆粒放出に必須とは知りませんでした。 Myelomaはmyeloid cell由来ではないのですね。。お恥ずかしい限りです。CTL由来のlymphomaは確かに少なそうです。なんででしょうね。NK細胞由来のがんも希少がんみたいですね。 この類の論文を漁っていると、CAR-T細胞の免疫原性について述べているレビューに当たることがあります。外来遺伝子をもったCD8T細胞の免疫原性についてどこまで考慮するべきかという視点が多いようです。これについても、この話題の一番ホットな部分だと思います。 Tregに関してはGranzymeの発現が他のCD4に対して高いのはreliableのようです。特定の細胞を殺すのに使われているのかというところは不明だと思います。ノックアウトマウスなどの研究から、なにかしら免疫抑制に寄与していることを示しているのみです。これに関しては、我々の研究室でTregが標的を殺していると考えないと説明がつかないデータが得られましていろいろ調べました。そういう意味でこの問いの発端になっています。

(無題) 削除/引用 No.6809-9 - 2018/04/04 (水) 03:16:36 - PP CD3/28のシグナルだけだと、CTLの増殖は誘導できても、Perforin/Granzymeの放出まで行かないのでは？CTLからの分泌顆粒リリースには、LFA1など細胞接着因子を介したシグナルが必要（細胞間接着が必要）で、CTL同士だと細胞接着因子のリガンドが供給できないように思います（標的細胞を入れる必要がある気がします）。分泌顆粒の放出に伴い、Lamp-1など分泌顆粒の膜タンパクが細胞表面に出てるかどうか、見てみると良いかもしれません。 CD8+の末梢型T細胞リンパ腫は結構稀だと思いますが、がん免疫に対する感受性がどうなっているか、興味深いですね。MyelomaはCTLではなく形質細胞由来なので、この場合は当てはまりませんね。 マウス腫瘍モデルで形成される3次リンパ組織様の構造を調べると、FoxP3+ Tregが散見されますが、他のT細胞や、樹状細胞とうまく共存している様に見えます。Tregのcytotoxic acitivityって、確立したコンセプトなのでしょうか？

(無題) 削除/引用 No.6809-8 - 2018/04/04 (水) 01:35:44 - BB >TARさん T細胞増殖用のDynabeads（anti-CD3/28)の直径は4.5umみたいです。顕微鏡で見る限りずっと小さいと思ってました。バイスタンダーはありえると僕も思うのですが、普通のAPCによる抗原刺激よりずっと強度の強い抗体刺激でなぜそれが起こらないのかが不思議な点です。

(無題) 削除/引用 No.6809-7 - 2018/04/03 (火) 23:44:27 - BB みなさまありがとうございます。 僕がimmunological synapseとCTLの障害機構については体系的な知識がなくこんがらがっているんだと思います。 PI-9による自己のgranzymeの抑制機構が、他のCTL由来のGZMBの耐性を付与しているというのは理解できるのですが。。APCに関しても同様の機構が説明されている論文をみつけました。それだと、CTL由来のlymphomaやmyelomaはがん免疫が働かないのでしょうか？ Dynabeadsの環境ではそこまで接近していないというのは僕も考えたのですが、細胞間の接着が必須でないgranzyme/perforinの受け渡しが、どうしてそこまで短距離に制限されているのかはわかりませんでした。 大きな疑問の発端は、Tregがgranzyme/perforinをつかった細胞障害活性があるということです。はっきりとしたエビデンスはみつかりませんでしたが、APCやconventional CD4を殺すことで、抑制機能に寄与しているのではとあり、じゃあCTLと何が違うの？となりました。そもそも、dynabeadsでexpandしてるときに周り殺したりしないの？と。

(無題) 削除/引用 No.6809-6 - 2018/04/03 (火) 13:30:38 - Danks CTLはMHC-antigen complexを認識して標的を殺傷するので直接殺し合うことはないです。 しかし、なぜAPCは傷害されないのか（特に内在性抗原をMHC-IIにクロスプレゼンしたDCが殺されないのか）や、TARさんのコメントのようにまさに標的に攻撃を浴びせかけているCTL自身や近傍の関係ない細胞が貰い事故的にパーフォリンなどで殺られないのかなどといった問題は面白い内容を含んでいるので、その辺りの論文をいくつか読んでみられると良いかと思います。

(無題) 削除/引用 No.6809-5 - 2018/04/03 (火) 13:20:28 - TAR anti-CD3/anti-CD28コートDynabeadsでしょうか？細胞が近接しているならば、相手の細胞認識関係なしにバイスタンダーでkillingすることは考えら　れる。そのようなことが起きていると思われる状態に悩まされたことがある（Dynabeadsの系ではない）。Dynabeadsの大きさはいくつ？4.5 umなら細胞が複数個ついてもそこまで密着しないと思う（cytotoxic granuleはbeads接着点に向かうだろうし）。あと、そもそもCTLは自分自身を殺さないよね。

(無題) 削除/引用 No.6809-4 - 2018/04/03 (火) 12:00:49 - おお CTLについて詳しくは解説できませんが、抗原特異的なT cellの細胞増殖のステップと、ターゲットを認識して細胞死を誘導するステップを混同してませんか？どのような処理で活性化してそれは細胞の状態でどのステップに相当するのか確認されてはどうですか？

(無題) 削除/引用 No.6809-3 - 2018/04/03 (火) 09:05:27 - BB おおさん、コメントありがとうございます。 dynabeadsのような小さいパーティクルでCTLを活性化した場合、パーフォリングランザイムが近くのCTL（イメージとしては同じdynabeadsにくっついたCTL）、を殺すのでは？と考えました。いかがでしょう？

(無題) 削除/引用 No.6809-2 - 2018/04/03 (火) 08:38:50 - おお どういうメカニズムで殺し合うと思うのでしょうか？

T細胞どうしの殺し合い 削除/引用 No.6809-1 - 2018/04/03 (火) 08:16:12 - BB in vitroで、Dynabeadsを使ってCTLを活性化させる時、どうしてCTLどうし殺しあわないのでしょうか？ご存知の方いらしたら教えてください。

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